生物反應(yīng)器和發(fā)酵罐的CIP清潔除菌系統(tǒng)
使用生物反應(yīng)器和發(fā)酵的生產(chǎn)工藝需要認(rèn)真考慮如何才能符合可驗證的清潔除菌要求。其中在規(guī)劃時必須考慮到的很重要的一點就是如何能夠?qū)o需拆卸的、自動的、就地清潔除菌設(shè)備（CIP）設(shè)計到生產(chǎn)系統(tǒng)中。
設(shè)計具有足夠大流量和壓力的CIP系統(tǒng) CIP系統(tǒng)所需的流量和壓力取決于生物反應(yīng)器或發(fā)酵罐的噴淋裝置和管線尺寸所決定的。靜止噴頭是最常用的噴淋裝置；但是，為了對付較重的來料，一些旋轉(zhuǎn)撞擊噴淋裝置也會被采用。多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的生物反應(yīng)器和發(fā)酵罐會有標(biāo)準(zhǔn)的噴淋裝置和連接管道機所需CIP的流量和壓力數(shù)據(jù)。但是，客戶訂制系統(tǒng)則需要試驗、計算才能確定噴淋裝置和管道尺寸。 噴淋裝置：常規(guī)噴頭所需的流量和壓力由生物反應(yīng)器的周長（以英尺為單位）乘以標(biāo)準(zhǔn)流量（3加侖/分鐘/英尺）來確定。例如，一個直徑3英尺的生物反應(yīng)器將需要3英尺×π×3加侖的流速等于28加侖/分鐘。這個流量將能產(chǎn)生足夠的湍流來清潔反應(yīng)器的內(nèi)部。
大多數(shù)生物反應(yīng)器都有兩至三個噴淋裝置，以避免清洗時有些障礙物（例如攪拌槳和折流板）所可能造成的死角或清洗液無法直接噴射到的區(qū)域。多數(shù)噴頭的正常工作壓力大約是25-30 PSI。將前面討論過清洗液流量均分到幾個噴頭之間，確保每個噴頭的噴頭壓力都能達到25-30 PSI。
如果系統(tǒng)用的是沖擊式噴淋裝置而不是靜態(tài)噴頭的話，清洗液的流速通常為每英尺的反應(yīng)器周長1.5加侖/分鐘，噴頭壓力則為60 PSI。使用沖擊式噴淋裝置也需要考慮到防止清洗死角的產(chǎn)生。 管道尺寸：一臺生物反應(yīng)器將會有各種大小、長短不同的氣體和配料輸送管道。CIP時，每根管道都會有需要打開和關(guān)閉的閥門。清洗每個路徑所需要的流速通常要達到5英尺/秒的線流速。管道尺寸的大小將影響清洗液的流速；例如，一英寸線將需要10加侖的流量，而一個0.5英寸的線則只需要2加侖
隨著管道中的閥門被打開或關(guān)閉，由于流路變化，流速也會改變，管道阻力也會從管道阻力轉(zhuǎn)變成流動限制（如液體通過安裝在管道尾部噴流器）。為了適應(yīng)這些流速變化，CIP的壓力需要增加或減少，以達到系統(tǒng)清洗的目標(biāo)流量。另一個影響清洗液壓力的因素來自生物反應(yīng)器與CIP設(shè)備之間的距離；因此，計算CIP工作泵的功率時也需要將這段輸送管道的尺寸、長度和高差所相應(yīng)帶來的壓降考慮進去。這個壓降可以通過清洗管道的水壓損失表和在生物反應(yīng)器入口處所需的壓力計算出來。 在CIP清洗液被送至生物反應(yīng)器后，清洗液還將必須從反應(yīng)器的出口被送回CIP系統(tǒng)地儲液罐，無論是被用于再循環(huán)還是被排入廢水管道。在CIP系統(tǒng)的規(guī)劃中，清洗液的循環(huán)排放均須考慮，如清潔液環(huán)泵或噴灑器；這兩者都能夠被用于排放水和空氣，以避免因回流污染清潔液儲液罐。液環(huán)泵可以位于CIP系統(tǒng)上或與生物反應(yīng)器相鄰，但噴灑器則需要放在CIP系統(tǒng)上。而無論使用哪種方法，清洗液的回流都需要按CIP系統(tǒng)的管道設(shè)計計算回流的壓力損失。
水電動力、空間和設(shè)施的布局 在采用CIP系統(tǒng)時，首先需要考慮的就是酒生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)空間而言，是采用便攜式還是采用固定式的CIP系統(tǒng)。固定CIP系統(tǒng)可以有一個或兩個儲液罐的設(shè)計。如果運行速度更重的，具采用兩個儲液罐（一個溶液罐和一個漂洗罐）的系統(tǒng)將比采用一個儲液罐的系統(tǒng)更好。而盡管只有一個儲液罐，移動式的CIP系統(tǒng)則不需要固定管線可以使用軟管連接。 所有的CIP系統(tǒng)需要一個或兩個水源。一般而言，預(yù)漂洗和化學(xué)清潔劑無需使用純水，但最后沖洗系統(tǒng)的水必須用純水（去離子水或注射用水）。CIP系統(tǒng)的水需求流量通常在每分鐘10-30加侖之間，水壓的要求一般會使25 PSI；當(dāng)然，這要取決于CIP的設(shè)計要求（而一些特殊設(shè)計將不受此限制）。
CIP系統(tǒng)通常使用兩種加熱方式：
使用生產(chǎn)車間的蒸汽換熱系統(tǒng)。如果生產(chǎn)車間只有常溫水可用或如果有需要加熱的面積很大，一般會使用生產(chǎn)車間的蒸汽并通過無菌熱交換器間接加熱。
電子加熱設(shè)備。如果生產(chǎn)車間可提供60℃或更高溫度的水源，電加熱設(shè)備可以有效地提高和保持熱量。電加熱設(shè)備通常為便攜式CIP系統(tǒng)所采用，這樣可以避免連接蒸汽管道的麻煩。
無論采用哪種設(shè)計，操作CIP系統(tǒng)需要使用3相電源（208/230/460 伏）及一個30 -100安培的接線盤；當(dāng)然，接線盤的容量取決于系統(tǒng)的加熱方法和循環(huán)泵的功率。
由于CIP系統(tǒng)常常使用氣動閥門和氣動化工泵等裝置，所以生產(chǎn)車間需要提供壓縮空氣。壓縮空氣應(yīng)能提供在100 PSI的氣壓下每分鐘20立方英尺（CFM）得空氣流量。
CIP系統(tǒng)也必須配備適當(dāng)實用的廢水排放系統(tǒng)，該廢水排放系統(tǒng)要能滿足等于CIP最高的循環(huán)流速（某些專門設(shè)計也許不受此限制） 和pH0-14及80℃高溫的廢液排放要求。采用散熱方法的PVC管道設(shè)計通�？捎糜诓怀^60℃最高溫度的扉頁排放。CIP系統(tǒng)的廢水排放系統(tǒng)必須是一個封閉而不是一個開放的的排水系統(tǒng)；這需要在CIP系統(tǒng)設(shè)計時就認(rèn)真考慮，以確保廢液可以在有管道壓力的情況下排放。固定的CIP系統(tǒng)只需要這些水電氣在固定位置提供，但移動式的CIP系統(tǒng)則要求在每個工作位置上都有水電氣供應(yīng)。
固定式和移動式的CIP 系統(tǒng)都可以被放置在普通車間而非潔凈車間；但是，如果將CIP系統(tǒng)放在普通車間，那么CIP系統(tǒng)儲液罐就需要安裝配置除菌級空氣濾器（0.2微米），以避免儲液罐被普通車間的空氣污染。 無論是固定式還是便攜式CIP系統(tǒng)，在妻空間設(shè)計時都要留足間隙，以滿足維護和地方法規(guī)的要求。特別還應(yīng)考慮到長期維護時要求，例如管道密封材料和水泵密封圈的置換，以及熱交換器、電氣元件，所有閥門和儀器設(shè)備的定期維修時的空間需求。
在設(shè)計CIP系統(tǒng)地時候，車間等級和分類也需認(rèn)真考慮。如果CIP系統(tǒng)被設(shè)計在清洗區(qū)，系統(tǒng)的電氣控制應(yīng)該被設(shè)計在NEMA 4X之處。放在危險的地點（如I類，DIV 1等）則需要專門的電器元組件和清洗排水系統(tǒng)以滿足特定的安全要求。 最后，大多數(shù)生物反應(yīng)器的控制系統(tǒng)都會要求與CIP系統(tǒng)相連，以顯示攪拌器的操作狀態(tài)，報警信號和清洗是否已經(jīng)完成的狀態(tài)。這些自動化控制可以通過標(biāo)準(zhǔn)低壓信號或通過網(wǎng)連連接完成。無論采用哪種方法，重要的是要及早確定這些工藝控制要求，以確保它們被正確理解和實施。
工藝優(yōu)化 工藝優(yōu)化將減少生產(chǎn)時間和水電氣的消耗從而提高生產(chǎn)效率。在清潔滅菌的工藝優(yōu)化中，整個系統(tǒng)的清洗除菌過程的工藝參數(shù)來源于小試；小試將提供基本工藝參數(shù)TACT（time-時間，action-動作，chemical-化學(xué)試劑，temperature-溫度）；但這些參數(shù)還可以在現(xiàn)場的調(diào)試過程進一步優(yōu)化。 在現(xiàn)場調(diào)試過程中，安裝調(diào)試團隊?wèi)?yīng)該測試系統(tǒng)清洗滅菌工藝程序，以確定最佳的時間（T）、化學(xué)試劑的濃度（C）、和操作的溫度（T）；如前面所述，但不應(yīng)改變原工藝設(shè)計所決定的流速和壓力。例如，原工藝設(shè)計中旨在去除沉淀物預(yù)漂洗時長是5分鐘；但在實際操作時，循環(huán)液在兩分鐘后就變得清晰，則預(yù)漂洗步驟時長就可減至兩分鐘，并重新測試、予以確認(rèn)。與此相同的測試方法還可以擴展到清洗滅菌步驟，以調(diào)整操作溫度、清潔劑的使用和循環(huán)時間的增減。 CIP循環(huán)液和氣體排空步驟時間也需進行檢驗，以確保它們的有效性。 如果幾個不同的產(chǎn)品使用同一生產(chǎn)設(shè)備（譯者注，在大多數(shù)生物制藥的生產(chǎn)線中，這是交叉污染的根源，也難于通過FDA的驗證），系統(tǒng)優(yōu)化的目的就是減少每次生產(chǎn)設(shè)備清潔滅菌的時間至最短。因此，使用一個通用程序并不理想；如果采用最難清潔的產(chǎn)品的清潔滅菌程序，這將不必要地延長每個產(chǎn)品的生產(chǎn)周期，浪費化學(xué)試劑和水電氣的消耗。對于生產(chǎn)多個產(chǎn)品工藝系統(tǒng)的清洗滅菌的優(yōu)化一般會使設(shè)置了幾個不同的CIP 工藝（例如長，中，短CIP 周期）以提高生產(chǎn)效率。
CIP工藝優(yōu)化應(yīng)在項目驗證之前完成，在工藝驗證之后更改CIP設(shè)備和流程的代價不僅昂貴而且通常很難完成。
