生物反應(yīng)器控制系統(tǒng)的開發(fā)
工業(yè)規(guī)模的生物工藝是現(xiàn)代世界藥品、保健品、食品和飲料加工行業(yè)大部分生產(chǎn)的基礎(chǔ)。這些工藝的盈利能力越來越多地利用嚴重依賴于產(chǎn)品產(chǎn)量、滴度和生產(chǎn)力的規(guī)模和范圍經(jīng)濟。大多數(shù)工藝使用經(jīng)典控制方法進行控制，占生物工藝行業(yè)中使用的工業(yè)控制的90% 以上。然而，隨著生產(chǎn)工藝的進步，特別是在生物制藥和保健品行業(yè)，生物工藝的監(jiān)測和控制，如轉(zhuǎn)基因生物發(fā)酵和下游工藝變得越來越復(fù)雜，經(jīng)典和一些現(xiàn)代控制系統(tǒng)技術(shù)的不足之處越來越明顯。因此，隨著工藝中的研究復(fù)雜性、非線性和數(shù)字化的增加，迫切需要更有效的先進過程控制，同時也需要更容易實現(xiàn)工藝強化和產(chǎn)品產(chǎn)量（無論是質(zhì)量還是數(shù)量）的提升。在本文中，將廣泛討論過程和自動化的工業(yè)方面以及各種商業(yè)控制策略，以深入了解工業(yè)發(fā)展的未來前景以及過程控制和自動化的可能新策略，并特別關(guān)注生物制藥行業(yè)。
任何控制結(jié)構(gòu)設(shè)計程序的起點都是設(shè)定過程的所需功能，即工廠運營目標。概念控制設(shè)計研究基于以下特征：
在進入過程模型的最終實施之前，各種過程控制的模擬對于生物反應(yīng)器控制系統(tǒng)的開發(fā)也是至關(guān)重要的。為了減少對硬件的依賴性和過程模型的微調(diào)，非常有必要擁有可以開發(fā)為.NET應(yīng)用程序的測試和驗證軟件。該軟件的構(gòu)建使其能夠模擬細胞培養(yǎng)的行為，并且必須能夠發(fā)送過程值，并從 PLC 接收設(shè)定點和控制值。細胞培養(yǎng)可以基于描述細胞密度、溶氧張力、底物濃度和許多此類參數(shù)的常微分方程。軟件模擬器還必須具有圖形用戶界面 (GUI)，其中可以指定過程參數(shù)并根據(jù)執(zhí)行期間所需的更改修改模擬行為。這樣的操作將能夠?qū)崿F(xiàn)更好的工藝開發(fā)，最大限度地減少問題，并讓我們在實際用于產(chǎn)品開發(fā)時，對與各種參數(shù)相關(guān)的權(quán)衡有一個公平的想法。
控制器設(shè)計中的權(quán)衡
現(xiàn)實世界的控制器設(shè)計是平衡響應(yīng)速度、穩(wěn)健性、干擾抑制和控制策略成本等考慮因素的練習(xí)。根據(jù)工廠中正在開發(fā)的產(chǎn)品的重要性，可以在任何級別的工業(yè)自動化級別或監(jiān)管控制級別上進行權(quán)衡。正是在某些情況下的遠見以及與數(shù)據(jù)分析相結(jié)合的密集建模方法，為工藝工程師提供了可以給予高優(yōu)先級或低優(yōu)先級的參數(shù)的定義權(quán)重。在工藝開發(fā)過程中，很多時候需要對模型結(jié)構(gòu)進行調(diào)整和更改，以驗證模型，以便在工藝開發(fā)中進一步使用。因此，全面了解各種類型的生物過程模型對于開發(fā)健全的過程模型至關(guān)重要。
模型結(jié)構(gòu)的識別和開發(fā)
建模給出了關(guān)于過程的基本概念，尤其是在非線性過程的情況下，其中，建模參數(shù)可能會、也可能不會對過程起作用，因為過程變量的可用性很差，無法制定必要的公式，或者如果是在工業(yè)水平的情況下，存在工廠模型不匹配的可能性。另一方面，適用的過程知識遠少于創(chuàng)建基于質(zhì)量平衡的機械模型所需的知識。而且，數(shù)據(jù)量遠遠大于識別機械模型所需的數(shù)據(jù)量。應(yīng)該注意的是，較少的經(jīng)驗數(shù)據(jù)可能足以確定一個準確的模型，這表明過程以最佳效率運行時，并不總是需要更多的數(shù)據(jù)。
廣泛使用的非結(jié)構(gòu)化模型無法解釋由于環(huán)境變化而導(dǎo)致的生物質(zhì)組成的變化�；谀Ｐ偷目刂破骺梢岳梅墙Y(jié)構(gòu)化模型快速構(gòu)建，并且可以在線實施到軟件中，為操作員提供與生物反應(yīng)器平臺通信的接口。這些類型的模型以僅在生長條件平衡時提供準確表示而廣為人知。因此，使用這些模型構(gòu)建的控制器可能在它們無法正確表示的特定代謝情況下工作不佳，從而由于缺乏內(nèi)在代謝信息而不利。結(jié)構(gòu)化模型可以提供有關(guān)動態(tài)代謝條件和微生物生物量組成的更好信息。模型根據(jù)它們代表不同表型的詳細程度以及內(nèi)部成分或細胞“結(jié)構(gòu)”的表征進一步分類。
非分離模型將微生物培養(yǎng)視為同質(zhì)或基于種群的，而分離模型將細胞視為不同的實體或單個細胞，并允許將它們分類為目標組。結(jié)構(gòu)化和分離模型的外推能力優(yōu)于非結(jié)構(gòu)化模型。因此，使用這些模型創(chuàng)建的控制器可描述系統(tǒng)對干擾的可預(yù)測響應(yīng)。添加額外的細胞數(shù)據(jù)的缺點是參數(shù)估計和將該功能同化到控制器中變得很困難，雖然也不是不可能。因此，人們必須在應(yīng)用的簡單性和解決與所考慮問題相關(guān)的特定情況所需的最低復(fù)雜性之間做出選擇。
在線傳感器的開發(fā)和測量
關(guān)于不斷變化的過程動態(tài)，行業(yè)已經(jīng)意識到需要對過程進行實時監(jiān)測，其中，測量的參數(shù)在過程進行時被即時處理。盡管隨著智能傳感器和執(zhí)行器的出現(xiàn)，傳感器技術(shù)有了很大的改進，但對離線分析的需求并沒有完全消除。即使在運行連續(xù)或灌流培養(yǎng)工藝的成熟公司中，離線檢測也是通常稱為過程中質(zhì)量控制 (IPQC)的必要部分。
雖然實時傳感器確實具有實時處理和分析信息的能力，但由于傳感器數(shù)據(jù)錯誤，存在發(fā)生過程偏差/事件的危險。某些傳感器具有警報功能，可在過程開始發(fā)生任何事故之前向系統(tǒng)提供預(yù)警。對于行業(yè)而言，在進行基于 CMO/CDMO 的工藝時，通常會發(fā)生這樣的情況，即對于特定工藝，執(zhí)行生產(chǎn)過程的公司會控制第三方公司的系統(tǒng)，以確保不存在工藝可變性的可能性。例如，關(guān)閉某些傳感器的警報系統(tǒng)，如pH探針或流量傳感器，以確保在某些情況下，在工藝運行之前預(yù)先確定洗脫產(chǎn)物的平穩(wěn)進行而沒有任何不必要的中斷。
